La Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, diretta dal Prof. Francesco Giorgino, svolge attività di ricerca clinica e traslazionale su varie malattie endocrine e metaboliche, con particolare attenzione allo studio dei meccanismi molecolari alla base dell’insorgenza e della progressione dell’obesità, del diabete mellito di tipo 2 e delle sue complicanze cardiovascolari. Lo scopo ultimo di tale ricerca è quello di individuare nuovi target molecolari per lo sviluppo di nuove strategie in grado di prevenire o curare tali condizioni patologiche.
INTRODUZIONE
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l’obesità è una condizione patologica caratterizzata da un eccessivo accumulo di tessuto adiposo, con effetti negativi sulla salute e sull’aspettativa di vita del soggetto.
Oggi, l’obesità rappresenta una delle principali cause di morte prevenibili in tutto il mondo: circa 4 milioni di persone ogni anno muoiono per complicanze correlate all’eccesso ponderale [1]. Secondo indagini statistiche stilate dall’OMS nel 2016, a partire dal 1975 l’obesità mondiale è quasi triplicata. Nel mondo circa 1,9 miliardi di adulti (con età maggiore o uguale a 18 anni) risultano sovrappeso, e di questi 650 milioni sono obesi.
L’eccessivo accumulo del tessuto adiposo può causare un danno a livello dell’adipocita, con conseguente alterazione della funzionalità e del pattern di secrezione delle adipochine, che richiamano macrofagi attivati e linfociti T favorendo l’instaurarsi di uno stato infiammatorio cronico e incrementando il rischio di sviluppare patologie cardio-metaboliche [2].
L’infiammazione cronica di basso grado è responsabile di disfunzioni metaboliche fra cui una ridotta sensibilità dei tessuti all’insulina. Una delle conseguenze dell’insulino-resistenza è rappresentata da un’aumentata idrolisi dei trigliceridi in acidi grassi liberi (FFA), che vengono rilasciati nel plasma. Inoltre, in condizioni di insulino-resistenza, l’azione anti-lipolitica dell’insulina risulta essere inibita e questo determina un ulteriore incremento dei livelli di FFA in circolo [3]. In particolare, in un soggetto obeso, i livelli di FFA nel plasma sono particolarmente elevati sia perché il tessuto adiposo maggiormente espanso ne rilascia di più, sia perché la loro clearance potrebbe essere ridotta [4]. Gli FFA in eccesso nel plasma possono accumularsi sotto forma di trigliceridi in altri tessuti non adiposi (es: cuore, pancreas, muscolo e fegato) formando il cosiddetto grasso ectopico. L’accumulo di questo grasso in tessuti che normalmente non sono adibiti ad accoglierlo determina un danno che prende il nome di lipotossicità, i cui effetti possono poi variare a seconda dell’organo colpito.
Quando il grasso si deposita a livello del cuore e delle coronarie, si parla di grasso epicardico. Il tessuto adiposo epicardico (EAT) è localizzato tra il miocardio e il pericardio viscerale e la mancanza di strutture accessorie a separare i tessuti permette un’interazione diretta e un cross-talk tra adipociti e cardiomiociti [5].
L’espansione dell’EAT ricopre un ruolo cruciale nella predizione del rischio metabolico in quanto, in condizioni patologiche, esso rilascia citochine proinfiammatorie che promuovono il danneggiamento delle arterie coronarie e del miocardio [5].
Un profilo specifico di citochine proinfiammatorie secrete da cellule staminali adipose (ASC) o da adipociti maturi dell’EAT può contribuire a modulare la vitalità, la funzionalità, il cross-talk cellula-cellula e la capacità di differenziazione delle cellule progenitrici cardiache (CPC). Le cellule progenitrici cardiache sono staminali che esprimono i fattori di trascrizione delle cellule cardiache, ma non presentano specifiche proteine citoplasmatiche. La vitalità delle CPC è essenziale per garantire la riparazione e il rinnovamento dei tessuti cardiaci dell’adulto e una ridotta sopravvivenza e/o la disfunzione delle CPC possono contribuire al danneggiamento del miocardio e allo sviluppo di insufficienza cardiaca [6].
Se le citochine proinfiammatorie secrete dalle ACS e dagli adipociti maturi del tessuto adiposo viscerale (AV) e epicardico (E) sono dannose per le CPC è ancora una questione aperta. Pertanto, il primo obiettivo del presente progetto sarà quello di studiare i potenziali effetti dannosi delle citochine secrete dalle AV-ASC, dalle E-ASC e dagli adipociti maturi sulla vitalità e sulla risposta all’insulina delle cellule progenitrici cardiache umane isolate da biopsie di auricola destra di soggetti non affetti da malattie metaboliche e sottoposti a interventi di cardiochirurgia, con l’obiettivo finale di identificare nuovi approcci farmacologici per contrastare lo sviluppo e la progressione delle malattie cardiovascolari.
Sebbene gli FFA rappresentino la principale fonte energetica utilizzata dal cuore [7], il loro eccesso causato dall’obesità può portare a modificazioni strutturali e funzionali cardiache quali l’ipertrofia del ventricolo sinistro, la disfunzione contrattile, la fibrosi e l’accumulo lipidico [8]. In particolare, livelli eccessivi di acidi grassi saturi (SFA) nella dieta o uno squilibrio tra grassi saturi e insaturi sono stati implicati nella patogenesi del diabete, dell’obesità, dell’aterosclerosi, dell’insufficienza cardiaca e della cardiomiopatia e quindi delle malattie cardiovascolari (CVD) [9].
Numerosi studi hanno infatti dimostrato che un eccesso di acido palmitico, il principale acido grasso saturo (16:0) assunto con la dieta, è in grado di indurre morte e disfunzione sia dei cardiomiociti che delle cellule progenitrici cardiache, contribuendo all’insorgenza di patologie cardiache [10].
Una riduzione significativa del rischio CVD può essere ottenuta quando gli SFA vengono sostituiti da acidi grassi insaturi. Infatti, le linee guida dietetiche americane 2015-2020 raccomandano di sostituire il consumo di SFA con quello di acidi grassi monoinsaturi (MUFA) e polinsaturi (PUFA) per la prevenzione del rischio delle malattie cardiovascolari [11]. Il più comune MUFA presente nella dieta mediterranea è l’acido oleico (18:1) (∼90% di tutti i MUFA) principalmente a causa dell’elevato consumo di olio d’oliva. L’attenzione per i MUFA deriva dall’osservazione secondo cui alcune popolazioni mediterranee presentavano una bassa prevalenza di malattia coronarica. Studi di alimentazione controllata hanno riportato che la sostituzione di carboidrati con MUFA riduce i livelli di colesterolo totale ed LDL e aumenta il colesterolo HDL riducendo il rischio di malattie cardiovascolari. Sebbene gli effetti protettivi degli acidi grassi monoinsaturi sul sistema cardiovascolare siano stati largamente analizzati, non sono ancora chiari i loro effetti diretti sulle cellule cardiache, in particolare quando sottoposte a stimoli nocivi come ad alti livelli di acidi grassi saturi (SFA) [11]. Pertanto, il secondo obiettivo del presente progetto sarà quello di valutare la capacità dell’acido oleico di proteggere le cellule progenitrici cardiache umane dall’apoptosi e dall’autofagia indotte dall’acido palmitico, focalizzandosi sul signaling intracellulare responsabile dell’innesco di questi eventi biologici.
L’obesità e l’eccesso cronico di FFA circolanti rappresentano anche uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2 (DMT2), una patologia metabolica caratterizzata da una riduzione della massa e della funzionalità delle beta-cellule pancreatiche, le cellule predisposte alla sintesi e alla secrezione di insulina, e da una condizione di insulino-resistenza periferica [12]. Un eccesso cronico di acidi grassi liberi, in particolare quelli saturi, è infatti in grado di danneggiare le beta-cellule pancreatiche, causandone morte e alterazioni della funzionalità. Prevenire o ritardare la riduzione della massa beta-cellulare e il loro declino funzionale rappresenterebbe un modo per prevenire l’insorgenza e la progressione del DMT2.
L’irisina è una miochina secreta dal muscolo scheletrico in seguito ad attività fisica, in grado di favorire il dispendio energetico, grazie alla sua capacità di promuovere il browning del tessuto adiposo bianco [13], e una marcata riduzione del peso corporeo, dei valori di glicemia e insulinemia in modelli murini di obesità e diabete. I livelli circolanti di irisina sono ridotti nei pazienti affetti da DMT2, mentre nei soggetti obesi non diabetici sono incrementati e correlano positivamente con i livelli di insulina e glucosio a digiuno e con il grado di insulino-resistenza [14]. Presumibilmente, il rilascio di irisina da parte del muscolo è aumentato nell’obesità per sfruttare gli effetti anti-obesogeni e ipoglicemizzanti dell’ormone, suggerendo un suo possibile ruolo compensatorio nel contrastare l’insulino-resistenza.
Recentemente è stato dimostrato che l’irisina è in grado di ridurre l’apoptosi indotta dagli acidi grassi saturi e di stimolare la proliferazione delle beta-cellule pancreatiche, contribuendo all’incremento della massa beta-cellulare. Inoltre, essa stimola la biosintesi di insulina e migliora la secrezione insulinica glucosio-indotta, in vitro, in linee beta-cellulari di ratto INS-1E e umane 1.1B4 HPC, in vivo, in topi C57BL/6, ex vivo, in isole pancreatiche murine e umane isolate da soggetti non diabetici [15]. Tuttavia, ad oggi, non si conoscono gli effetti dell’irisina sulle isolate pancreatiche umane isolate da pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2. Pertanto, il terzo obiettivo di questo progetto sarà quello di analizzare gli effetti dell’irisina ricombinante sulle isole pancreatiche isolate da pazienti diabetici. In particolare, sarà investigata la capacità dell’irisina di ripristinare la vitalità e la funzionalità beta-cellulare, entrambe compromesse nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti sani.
OBIETTIVI
- Studiare i potenziali effetti dannosi delle citochine secrete dalle cellule staminali del tessuto adiposo viscerale ed epicardico e dagli adipociti maturi sulla vitalità e sulla risposta all’insulina delle cellule progenitrici cardiache umane isolate da biopsie di auricola destra di soggetti non affetti da malattie metaboliche e sottoposti a interventi di cardiochirurgia, con l’obiettivo finale di identificare nuovi approcci farmacologici per contrastare lo sviluppo e la progressione delle malattie cardiovascolari.
- Valutare gli effetti indotti dall’acido palmitico, un acido grasso saturo (16:0), e dall’acido oleico, un acido grasso monoinsaturo (18:1), nelle CPC umane, focalizzandosi sulla comprensione dei principali meccanismi di danno lipotossico, quali apoptosi ed autofagia, indotti dall’acido palmitico e sugli effetti protettivi dell’acido oleico su tali danni.
- Analizzare la capacità dell’irisina di ripristinare la vitalità e la funzionalità beta-cellulare in isole pancreatiche isolate da pazienti con diabete mellito di tipo 2.
1. N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):13-27.
2. Br J Pharmacol. 2017 Oct;174(20):3411-3424.
3. Front Med. 2013 Mar;7(1):14-24.
4. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Sep;37(3):635-46.
5. Int J Biochem Cell Biol. 2011 Dec;43(12):1651-4.
6. J Mol Cell Cardiol. 2008 Oct;45(4):505-13.
7. Circulation. 2002 Apr 9;105(14):1727-33.
8. Physiol Rev. 2008 Apr;88(2):389-419.
9. Nutrients. 2012 Feb;4(2):78-90.
10. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Nov 1;102(11):4136-4147.
11. Annu Rev Nutr. 2017 Aug 21;37:423-446.
12. Diabetes. 2003 Jan;52(1):102-10.
13. Nature. 2012 Jan 11;481(7382):463-8.
14. Nat Rev Endocrinol. 2017 Jun;13(6):324-337.
15. Diabetes. 2017 Nov;66(11):2849-2856.